AUTOR: CD Carlos Yael Ramírez Velázquez, CDO Andrés Guerrero Sánchez                      

•  Resumen

El cáncer oral representa una amenaza significativa para la salud pública debido a su alta tasa de mortalidad y diagnóstico frecuentemente tardío. Los odontólogos deben estar actualizados en estrategias diagnósticas no invasivas y tempranas, como los biomarcadores salivales, que han emergido como herramientas prometedoras. Esta revisión aborda los avances en la detección de cán- cer oral mediante el análisis de biomarcadores salivales, explorando su utilidad, tipos, mecanismos moleculares implicados y potencial clínico. La evidencia sugiere que las proteínas, ácidos nucleicos y metabolitos presentes en la saliva pueden reflejar alteraciones tumorales antes de la aparición clínica del cáncer, lo que podría revolu- cionar el cribado y seguimiento de pacientes en riesgo.

Palabras clave: cáncer oral, biomarcadores salivales, saliva, biosensores, tecnología emergente

•  Abstract

Oral cancer poses a significant public health threat due to its high mortality rate and often late diagnosis. It is crucial for dentists to stay informed about non-invasive and early diagnostic strategies. Salivary biomarkers have emerged as promising tools in this area. This review dis- cusses recent advances from 2019 to 2024 in the de- tection of oral cancer through the analysis of salivary biomarkers. It explores the utility, types, molecular mech- anisms involved, and clinical potential of these biomark-

ers. Evidence suggests that proteins, nucleic acids, and metabolites found in saliva may reflect tumor changes before the clinical onset of cancer. This advancement has the potential to revolutionize screening and follow-up care for patients at risk of developing certain conditions.

Keywords: oral cancer, salivary biomarkers, saliva, bio- sensors, emerging technology

•  Introducción

El cáncer oral, que incluye carcinomas de labios, lengua, paladar y otras estructuras de la cavidad oral (fig. 1), ocupa un lugar relevante entre los tumores de cabeza y cuello.

A pesar de los avances terapéuticos, la tasa de supervivencia a 5 años permanece alrededor del 50% debido a su diagnóstico tardío.1 Ante esta situación, se ha intensificado la investigación de herramientas diagnósticas precoces y aunque el estándar de oro hasta la fecha sigue siendo un examen oral clínico integrado por una investigación histológica en biopsia de tejido en las lesiones sospechosas, la saliva, un fluido corporal accesible y no invasivo, contiene una diversidad de componentes biológicos que reflejan el estado fisiopatológico del individuo a través de su contenido molecular. A este contenido molecular se le conoce como biomarcadores salivales, definidos como moléculas cuya presencia o alteración está asociada con estados patológicos, y han sido propuestos como medios para el diagnóstico precoz del cáncer oral. Esta revisión se centra en los descubrimientos que respaldan el uso de biomarcadores salivales para esta finalidad, considerando la evidencia clínica y experimental.1

•  Tipos de biomarcadores salivales

La clasificación de los biomarcadores salivales se basa en su naturaleza bioquímica y el tipo de información que aportan sobre los procesos fisiopatológicos del cáncer oral. Cada categoría proporciona una perspectiva distinta del microambiente tumoral y su progresión. Estos biomarcadores se dividen sobre todo en proteínas, ácidos nucleicos (ARN y ADN), metabolitos y compuestos volátiles. Su detección ha sido posible gracias a los avances en tecnologías ómicas (como la genómica, la transcriptómica, la proteómica, la metagenómica, la metatranscriptómica y la metabolómica) y herramientas de análisis molecular de alta sensibilidad. Así, podemos clasificar los biomarcadores en los siguientes grupos (cuadro 1):1

• Biomarcadores proteicos: la presencia de proteínas como interleucinas (IL-6, IL-8), metaloproteinasas (MMP-9) y la molécula de adhesión CD44 ha sido consistentemente elevada en pacientes con cáncer oral.2,3 IL-6 e IL-8 están implicadas en procesos inflamatorios y angiogénesis, facilitando la progresión tumoral. CD44 se relaciona con la migración celular y la metástasis. En particular, Zlotogorski-Hurvitz et al. identificaron que las concentraciones salivales de MMP-9 tenían una correlación directa con el estadio del cáncer, sugiriendo su utilidad en la monitorización de la progresión.3

• MicroARN (miARN): estos pequeños fragmentos de ARN no codificante regulan la expresión génica postranscripcional. Estudios recientes han demostrado que miR-21, miR-31 y miR-125a están diferencialmente expresados en saliva de pacientes con cáncer oral.4,5 MiR-21, un oncogén conocido, está implicado en la proliferación celular y resistencia a la apoptosis, mientras que miR-125a actúa como supresor tumoral. Momen-Heravi et al. encontraron que la combinación de miR-21 y miR-31 podía discriminar eficazmente entre pacientes con lesiones malignas y premalignas mediante análisis de saliva de 66 pacientes, en donde demostraron que estos microARN estaban significativamente sobreexpresados en pacientes con carcinoma oral de células escamosas (COCE) (fig. 2) y en lesiones displásicas (precancerosas), en comparación con los controles sanos y aquellos con lesiones benignas (lo que indica buena precisión diagnóstica para la diferenciación de estados precancerosos y malignos).4

• ADN tumoral libre (ctDNA): el ctDNA en saliva permite detectar mutaciones genéticas asociadas con cáncer oral, como TP53, NOTCH1 y PIK3CA.6 Wang et al. demostraron que el análisis de ctDNA salival podía detectar alteraciones moleculares específicas incluso antes de que fueran clínicamente visibles. Este tipo de biomarcador representa una herramienta no invasiva con gran precisión para el seguimiento de la evolución genética del tumor en tiempo real.
• Metabolitos y compuestos volátiles: la metabolómica ha revelado patrones específicos en la composición química salival de pacientes con cáncer oral. Ishikawa et al. identificaron aumentos en poliaminas, lactato y acetato, mientras que se observaron reducciones en ciertos aminoácidos.7,8 Estos cambios reflejan el metabolismo alterado del tumor, característico del efecto Warburg. Ade- más, se ha sugerido que ciertos compuestos volátiles pueden ser detectados mediante tecnologías como cromatografía de gases, lo que podría facilitar el desarrollo de dispositivos portátiles para diagnóstico temprano.7

Tipo de biomarcador	Ejemplos principales	Función/acción biológica	Utilidad diagnóstica	Referencias
Proteínas	IL-6, IL-8, MMP-9, CD44	Inflamación, angiogénesis, degradación de matriz, metástasis	Monitoreo de progresión tumoral	[2], [3]
miARN (microARN)	miR-21, miR-31, miR-125a	Regulación génica, proliferación, apoptosis	Diferenciación entre lesiones benignas y malignas	[4], [5]
ctDNA (A DN tumoral)	Mutaciones en TP53, NOTCH1, PIK3CA	Alteraciones genéticas específicas del tumor	Detección temprana, seguimiento genético en tiempo real	[6]
Metabolitos	Mutaciones en TP53, NOTCH1, PIK3CA Poliaminas, lactato, acetato	Reflejan metabolismo tumoral alterado (efecto Warburg)	Apoyo en diagnóstico mediante perfiles metabólicos	[7], [8]
Compuestos volátiles	Aldehídos, cetonas (mediante GC-MS)	Derivados del metabolismo tumoral detectables por olfato electrónico	Potencial en dispositivos portátiles de diagnóstico	[7], [8]

Estos biomarcadores, especialmente cuando se combinan, pueden proporcionar un firma molecular robusta que mejora la sensibilidad y especificidad del diagnóstico, superando muchas veces las limitaciones de los métodos tradicionales basados solo en examen clínico o imagenología.8

•  Ventajas del uso de saliva como matriz diagnóstica

La saliva ofrece una muestra fácil de recolectar, no invasiva y económica (fig. 3), que se puede obtener estimulando la saliva o en reposo. Además, su composición permite un análisis simultáneo de distintos biomarcadores. En poblaciones de riesgo, como fumadores o pacientes con lesiones premalignas, podría facilitar programas de cribado accesibles.9,10

•  Herramientas tecnológicas emergentes

El rápido avance de la tecnología, la inteligencia artificial y la combinación de ambas ha permitido el desarrollo de:

• Nanotecnología y biosensores: la nanotecnología ha impulsado el desarrollo de biosensores altamente sensibles que permiten la detección rápida de biomarcadores salivales con pequeñas cantidades de muestra. Se han diseñado biosensores electroquímicos, ópticos y basados en plasmones de superficie que identifican biomarcadores específicos como IL-8, miR-21 o ctDNA con alta sensibilidad.11 Estos dispositivos portátiles permiten la monitorización en tiempo real, incluso en entornos sin infraestructura médica avanzada. Además, el uso de nanopartículas funcionalizadas mejora la especificidad y reduce las interferencias en matrices complejas como la saliva.
• Inteligencia artificial (IA) y aprendizaje automático: los algoritmos de IA, incluyendo redes neuronales y máquinas de soporte vectorial, han demostrado gran utilidad en la clasificación de perfiles moleculares salivales. Estos sistemas son entrenados con grandes conjuntos de datos ómicos (proteómica, transcriptómica, metabolómica) para identificar patrones asociados con el cáncer oral con alta precisión.12,13 En estudios recientes, se ha demostrado que modelos de IA pueden alcanzar sensibilidades superiores al 90% al combinar múltiples biomarcadores. Además, la IA facilita la integración de datos longitudinales para el monitoreo de progresión tumoral y respuesta al tratamiento, contribuyendo a una medicina personalizada, siendo que en manos humanas la recopilación y comparación de los marcadores sería un trabajo que llevaría mucho tiempo.
• Microfluídica y dispositivos tipo lab-on-a-chip: la integración de sistemas microfluídicos en plataformas portátiles permite la realización de análisis complejos en tiempo real usando mínimas cantidades de saliva. Estos dispositivos tipo “laboratorio en un chip” pueden realizar múltiples reacciones bioquímicas simultáneamente, permitiendo la detección multiplexada de varios biomarcadores en una sola prueba.11 Su bajo costo, portabilidad y tiempo de respuesta rápido los hacen ideales para el cribado masivo en poblaciones vulnerables (fig. 4).

• Ómicas integradas y plataformas multianalíticas: el desarrollo de plataformas que combinan transcriptómica, proteómica, metabolómica y epigenómica ha permitido una visión más completa del microambiente tumoral salival. Herramientas como la espectrometría de masas de alta resolución, secuenciación de nueva generación (NGS) y cromato- grafía líquida acoplada a espectrometría (LC-MS/MS) son cada vez más accesibles y precisas. Estas tecnologías permiten detectar variaciones mínimas en los perfiles salivales que podrían preceder el desarrollo clínico del cáncer oral.12,13

Estas innovaciones están cambiando el paradigma del diagnóstico, permitiendo avanzar hacia modelos predictivos, personalizados y accesibles en la atención oncológica temprana.

•  Limitaciones y consideraciones clínicas

Aunque los resultados son prometedores, la heterogeneidad de estudios, la falta de estandarización en la recolección y análisis salival, y el escaso número de ensayos clínicos limitan la implementación masiva.14,15 Se requieren validaciones multicéntricas y comparaciones con biopsias y otros estándares diagnósticos.

•  Conclusión

El análisis de biomarcadores salivales representa una estrategia innovadora y prometedora para el diagnóstico precoz del cáncer oral. Las proteínas, miARN, ctDNA y metabolitos salivales ofrecen información clínica valiosa que podría incorporarse en futuras herramientas de cribado y monitoreo. Sin embargo, la estandarización metodológica y validación clínica son pasos esenciales antes de su aplicación generalizada. La colaboración entre investigadores, clínicos y entidades regulatorias será clave para su transición hacia la práctica clínica rutinaria.

Referencias

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2. Yang YH, Chen YT, Wang YH, Su NY, Hwang WL, Lin CW. Salivary biomarkers for the detection of oral squamous cell carcinoma in a Taiwanese population. J Dent Res. 2019;98(2):164–71.
3. Zlotogorski-Hurvitz A, Dayan D, Chaushu G, Korner R, Vered M. Salivary biomarkers of oral cancer: From molecular research to clinical practice. Oral Dis. 2020;26(4):760–70.
4. Momen-Heravi F, Trachtenberg AJ, Kuo WP, Cheng YS. Geno- mewide study of salivary microRNAs for detection of oral cancer. Front Oncol. 2021;11:667231.
5. Sharma S, Satyanarayana L, Asthana S, Shukla DK, Mehrotra R. Role of salivary miRNA in diagnostics and prognostics of oral can- cer. Oral Oncol. 2021;118:105295.
6. Wang Y, Springer S, Zhang M, McMahon KW, Kinde I, Dobbyn L, et al. Detection of somatic mutations and HPV in the saliva and plasma of patients with head and neck squamous cell carcinomas. Clin Cancer Res. 2020;26(14):3539–47.
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8. Ishikawa S, Sugimoto M, Kitabatake K, Sugano A, Nakamura M, Soga T, et al. Identification of salivary metabolomic biomarkers for oral cancer screening. Sci Rep. 2020;10:805.
9. Lee YH, Wong DT. Saliva: an emerging biofluid for early detection of diseases. Diagnostics (Basel). 2022;12(4):889.
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11. Zhang A, Sun H, Yan G, Wang P, Han Y, Wang X. Salivary proteo- mics in biomedical research. Anal Chim Acta. 2013;1107:61–9.
12. Streckfus CF, Bigler LR. Saliva as a diagnostic fluid. Cancer Bio- mark. 2002;32(2):101–10.
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14. Patel RS, Jakhete NR, Bhagat PR, Pandya SS, Jani R. Cli- nical applicability of salivary biomarkers in diagnosis of oral cancer: a review. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2021;131(6):713–24.
15. Bermejo-Fenoll A, López-Jornet P, Camacho-Alonso F. Sali- va and oral cancer detection. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2020;25(1):e1–7.