GENES RESPONSABLES DE LA HIPODONCIA

CD.EPB.TPD.MARY CARMEN BADILLO TENORIO

RESUMEN

Entre las anomalías del desarrollo de la dentición destacan las ausencias congénitas de los dientes temporales y permanentes, denominadas agenesias, las cuales han sido clasificadas como anodoncia, hipodoncia u oliogodoncia. La anodoncia se define como la ausencia congénita de todos los dientes. Por otro lado, la hipodoncia es una alteración del desarrollo de la dentición que se expresa por la ausencia congénita de uno o más dientes, generalmente hasta seis dientes; a diferencia de la hipodoncia, la oligodoncia se considera como imprecisa, ya que el significado de varios o muchos puede variar de manera considerable; por lo tanto, la oligodoncia se define como la ausencia de seis o más órganos dentarios.

El diagnóstico de hipodoncia se considera como un diente congénitamente ausente si no se encuentra presente de manera radiográfica ni clínica en la edad determinada como normal; es decir, un diente falta congénitamente cuando ninguna mineralización de su corona puede ser identificada y si no existe un antecedente de extracción o exfoliación de dicho órgano dental. El avance realizado en los últimos años en el conocimiento de los aspectos moleculares en cuanto a la odontogénesis permite afirmar que la dentición está bajo un estricto control genético, que determina la posición, número y forma de los diferentes órganos dentarios. Existen más de 200 genes que se expresan durante los procesos de odontogénesis, los cuales determinan la ubicación, la forma y otras características de cada uno de los órganos dentarios; sin embargo, son pocos los que hasta la fecha se han estudiado y que se sabe que causan anomalías dentales. Dentro de los factores genéticos se encuentran las mutaciones que ocurren en ciertos genes en particular, los cuales se asocian al desarrollo de los labios, paladar y estructuras adyacentes. Concretamente, las mutaciones en estos genes causan hipodoncia dental

ABSTRACT

Among the anomalies of the development of dentition, the congenital absences of the temporary and permanent teeth, called agenesis, stand out. They have been classified as anodontia, hypodontia or oliogodontia.

Anodontia is defined as the congenital absence of all teeth. On the other hand, hypodontia is an alteration of the development of the dentition that is expressed by the congenital absence of one or more teeth, generally up to six teeth.

Unlike hypodontia, oligodontia is considered imprecise, since the terms several or many can vary considerably; therefore, oligodontia is defined as the absence of six or more dental organs. The diagnosis of hypodontia is considered to be a congenitally absent tooth if it is not present radiographically or clinically at the age determined as normal; that is, a tooth is congenitally missing when no mineralization of its crown can be identified and if there is no history of extraction or exfoliation of said dental organ. The progress made in recent years in the knowledge of molecular aspects regarding odontogenesis allows us to affirm that dentition is under strict genetic control, which determines the position, number, and shape of the different dental organs. There are more than 200 genes that are expressed during the odontogenesis process, which determine the location, shape, and other characteristics of each of the dental organs, however, few that have been studied to date are known to cause dental abnormalities. Among the genetic factors are mutations that occur in certain genes in particular, which are associated with the development of the lips, palate and adjacent structures. Specifically, mutations in these genes will cause dental hypodontia.

La etiopatogenia se asocia a factores genéticos, ambientales, o ambos, afectando los diferentes estadios de la odontogenésis. La ausencia en el número de dientes y el tipo de dientes afectados ocurre principalmente debido a una influencia genética, pudiéndose diferenciar entre formas aisladas, asociadas a síndromes o a otras anomalías o enfermedades graves.

El avance realizado en los últimos años en el conocimiento de los aspectos moleculares en cuanto a la odontogénesis permite afirmar que la dentición está bajo un estricto control genético, que determina la posición, número y forma de los diferentes órganos dentarios. Existen más de 200 genes que se expresan durante los procesos de odontogénesis, los cuales determinan la ubicación, la forma y otras características de cada uno de los órganos dentarios; sin embargo, son pocos los que hasta la fecha se han estudiado y que se sabe que causan anomalías dentales.

Dentro de los factores genéticos se encuentran las mutaciones que ocurren en ciertos genes en particular, los cuales se asocian al desarrollo de los labios, paladar y estructuras adyacentes. Concretamente, las mutaciones en estos genes causan hipodoncia dental. Muchos de los genes que participan en el desarrollo dental también tienen importantes funciones en el desarrollo de otros órganos. El mecanismo de herencia de la hipodoncia dental comúnmente es de forma autosómica dominante con penetrancia incompleta y expresión variable, sin embargo, no se descarta la posibilidad que se dé en otras formas de herencia.

El desarrollo tecnológico y el conocimiento científico muestran cómo las variaciones genéticas confieren el riesgo de padecer enfermedades comunes o poco habituales, y cómo se puede predecir la probabilidad o riesgo, es por eso por lo que el conocimiento de estos genes es de vital importancia, ya que confieren una perspectiva diferente sobre las agenesias dentarias, así como la causa de dicha anomalía. La odontología genómica se encamina a dos objetivos muy importantes: ser preventiva y predictiva.

PREVALENCIA

La prevalencia de hipodoncia en la dentición permanente es de 1.6 a 9.6, llegando a un 20% si se incluyen terceros molares. La hipodoncia se observa más raramente en la dentición temporal, con una prevalencia de 0.5% afectando principalmente la región incisiva. La prevalencia de hipodoncia, así como el tipo de dientes que se ven implicados, varía entre distintos grupos de población.

Cabe mencionar que la prevalencia se interpreta como producto de la variabilidad genética. Los estudios de Grahen y Grahan informan un 75% de posibilidades de que, si falta el diente temporal, también el permanente se encontrará ausente. La hipodoncia puede afectar cualquier diente, pero los estudios de población demuestran que existen dos o tres que lo hacen con más frecuencia. Cualquier diente puede faltar congénitamente, pero los incisivos laterales lo hacen con mayor frecuencia, seguidos por los segundos premolares y terceros molares. Los dientes ausentes que suelen llegan a faltar son los superiores y raramente existen ausencia de dientes inferiores. Distintos informes mencionan que los hombres se encuentran más afectados en una relación 2:1 con respecto a las mujeres. La ausencia dental puede ser simétrica o asimétrica; en la simétrica, los dientes que están afectados son homólogos y en la asimétrica los dientes afectados son al azar.

ETIOLOGÍA

El desarrollo de los órganos dentarios es el resultado de un proceso en el que interactúan células epiteliales y mesenquimáticas, dando lugar a la formación de los órganos dentarios. El desarrollo de la dentición está bajo un estricto control genético. Se han identificado entre 200 y 300 genes que están involucrados en la ontogénesis; sin embargo, las proteínas codificadas pueden actuar de muchas maneras, siendo de las más importantes para el desa rrollo los factores de transcripción, las moléculas de señalización, los receptores para éstas y las moléculas de la matriz extracelular. Las alteraciones en cualquiera de estas proteínas pueden producir alteraciones en la ontogénesis. Entre más participen estas moléculas en la realización de su función durante la organogénesis, más grave puede ser la alteración que esta produzca; por lo tanto, una alteración en una proteína en las etapas de iniciación o morfogénesis produce una agenesia. Existen distintas teorías sobre la etiología de la hipodoncia dental. Esta se caracteriza por ser multifactorial, con participación de factores genéticos, medioambientales y filogenéticos.

MUTACIONES GENÉTICAS

Dentro de los factores genéticos se encuentran las mutaciones que ocurren en determinados genes que participan en el desarrollo de la dentición. Existen dos clases de hipodoncia: la sindrómica, en la que la agenesia dental se encuentra conjuntamente asociada con otras anomalías del desarrollo; y la no sindrómica, en la que la agenesia dental es la condición primaria de la persona. Dentro de los factores asociados más comunes, se encuentran los evolutivos en general y los hereditarios en particular, resultado de una o más mutaciones en un sistema.

A continuación, se describen mutaciones que se encuentran en genes clave para el desarrollo de la dentición. Los principales genes que se encuentran involucrados en la hipodoncia son los genes MSX1, seguidos de los PAX9, los cuales pueden o no estar asociados con síndromes, o bien ser responsables de otros trastornos. Existen otros genes causantes de hipodoncia, pero que lo hacen con menor frecuencia y que causan anomalías más graves, tal es el caso del gen AXIN2 y TGFa, los cuales no se han asociado con ningún síndrome, pero es bien sabido y documentado que estos genes pueden causar cáncer y otros trastornos.

Gen MSX1

La familia de genes HOX (homebox) codifica para un grupo de factores de transcripción encargados de regular la morfogénesis y conferir la identidad axial para el desarrollo de un embrión. Los genes Hox de los vertebrados están muy implicados en la segmentación rostrocaudal del cuerpo. Las mutaciones en dichos genes dan lugar a transformaciones morfológicas de las estructuras segmentarias en la que suele expresarse un gen específico. La hipodoncia de segundos premolares preferentemente se debe a la mutación genética en el aminoácido 31 de dicho gen. Aunque la mutación en MSX1 contribuye a un patrón que implique sobre todo premolares y raramente molares, dicho gen también puede causar agenesia de otros órganos dentarios, como los incisivos laterales. Está bien documentado que aunado a la hipodoncia existe presencia de otras anomalías del desarrollo, como dientes en forma cónica, hipoplasia del esmalte, taurodontismo, etc.

Las mutaciones en este gen también son las responsables de labio leporino con o sin paladar hendido no sindrómicos; estudios previos han investigado asociaciones entre MSX1 y labio y paladar hendido, con mutaciones en el aminoácido 105, donde la mutación surge con ausencia del incisivo lateral superior izquierdo, debido al cierre incompleto del paladar. En cuanto a las mutaciones sindrómicas de este gen, son responsables del síndrome Ellis Van Creveld, Witkop, Wolf Hirschom, Coffin-Lowry, los cuales cursan con hipodoncia y una herencia autosómica dominante. Existen cerca de 120 síndromes asociados con hipodoncia y aproximadamente 45 de ellos corresponden a síndromes displásicos ectodérmicos.

Gen PAX9

Los genes PAX9 vienen de la familia génica PAX, que codifica factores de transcripción nuclear, los cuales regulan procesos del desarrollo tanto en vertebrados como en invertebrados. Están compuestos por nueve miembros y forman un grupo de genes implicados en muchos aspectos del desarrollo de los mamíferos. Los genes PAX desempeñan varias funciones relevantes en los órganos de los sentidos y en el sistema nerviosos de desarrollo. Asimismo, participan en el proceso de diferenciación celular que implica transiciones epitelio-mesenquimatosas. En la actualidad se han establecido correlaciones entre varias mutaciones bien definidas de genes PAX específicos y diversas anomalías. Los genes PAX han mostrado ser protooncogenes. En humanos, dichos genes tienen una función importante en el desarrollo de neoplasias. Las mutaciones en los PAX9 ocurren en el brazo largo del cromosoma 14. Dicha mutación es la causante de hipodoncia dental. Los PAX9 se expresan en el mesénquima derivado de la cresta neural, involucrado en el desarrollo de estructuras craneofaciales, incluido los órganos dentarios, formación velar y formación del arco mandibular. El gen PAX9 juega un papel esencial en el desarrollo de la dentición de los mamíferos y se ha asociado con agenesias dentarias en el ser humano, involucrando así a los dientes posteriores, principalmente molares. Dicha mutación ocurre durante la iniciación y etapa de brote; también se han identificado defectos estructurales sobre PAX9 en cuanto a la formación de esmalte y dentina, por lo que se sabe que los órganos dentarios que sí están presentes cursan con hipoplasia, con diferencias en cuanto a forma y tamaño. Al igual que el gen MSX1, el gen PAX9 también está involucrado en el labio y paladar hendido; asimismo, dicha mutación en este gen es la causante del cáncer de esófago.

Gen AXIN2

Los genes AXIN2 funcionan como un regulador Wnt, participando en la formación embrionaria y morfogénesis de la mayoría de los órganos, incluyendo la odontogénesis. La mutación de este gen causa hipodoncia dental y patogenia del cáncer y la mutación de este gen está mapeada en el brazo largo del cromosoma 17. En estudios recientes se ha demostrado que los dientes que con mayor frecuencia se encuentran afectados debido a la mutación de este gen son los molares permanentes, seguidos de los incisivos laterales y segundos premolares; dicha mutación ocurre en el nudo del esmalte. AXIN 2 juega un papel importante dentro del cáncer ovárico y colorrectal, por lo que se puede decir que la mutación de este gen, aparte de causar hipodoncia dental, también es el responsable de la formación de cáncer ovárico y colorrectal. Con lo que respecta al cáncer ovárico, este tipo de cáncer ocurre en 1 de 65 mujeres, por lo tanto, las mujeres con hipodoncia dental tienen una probabilidad 9.1 veces mayor de padecer cáncer ovárico. En cuanto al cáncer colorrectal, se sabe que es la segunda causa de muerte. En el año 2010 hubo aproximadamente 130,200 casos nuevos y 56,300 muertes por esta causa. Es plausible pensar que, si una persona tuvo una mutación en el gen AXIN 2 y la hipodoncia se detecta a temprana edad, la misma mutación genética posteriormente desarrollará cáncer, por consiguiente, el diagnóstico de hipodoncia tiene el potencial de convertirse en un marcador para detectar el desarrollo del futuro cáncer.

Gen TGFa

El nombre oficial del gen es transformador del factor de crecimiento alfa. El gen TGFa en un factor de crecimiento mamífero bien caracterizado, que se ha mapeado en el brazo corto del cromosoma 2 y ha desarrollado un papel importante en el desarrollo cráneofacial. Un ejemplo de ello es la intervención que este tiene para la formación del paladar, también es un receptor epidérmico de factor de crecimiento. La mutación de este gen causa hipodoncia dental asociada con alteraciones no sindrómicas. También es causante de labio y paladar hendido, por lo que los dientes que con mayor frecuencia están ausentes son los incisivos laterales superiores debido al cierre incompleto del paladar. Se sabe que por lo menos 1690 nacidos (poblaciones sudamericanas) presentan labio y paladar hendido; en México ocupan el primer lugar entre todas las malformaciones congénitas.

CONCLUSIONES

La compresión de los avances en genética debe inspirar al Cirujano Dentista a comprobar si una anomalía dental es heredada, y sí es así, trabajar en conjunto con un genetista para identificar su mecanismo subyacente. La identificación de los genes específicos responsables de la susceptibilidad en cuanto a la hipodoncia puede proporcionar la base para contar con una prueba genética que puede ser verdaderamente útil para el manejo clínico y que permita identificar los elementos específicos de riesgo para desarrollar otras alteraciones más graves. El descubrimiento de los genes que participan en el desarrollo dental, así como el identificar las mutaciones en cada uno de estos genes que causan hipodoncia dental, malformaciones craneofaciales e incluso cáncer, nos permiten comprender la etiología y patogenia de dichas afecciones. El simple hecho de que las mutaciones en uno o varios genes permitan conocer selectivamente el desarrollo de cáncer nos permite comprender la etiología y patogenia de dichas afecciones. El que estas mutaciones permitan conocer selectivamente el desarrollo o no de ciertos órganos dentarios nos lleva a la conclusión de que hay mecanismos genéticos básicos e importantes para así determinar cuál es el diente específico que se encuentra ausente. La hipodoncia dental contribuye a alteraciones que resultan en disfunciones masticatorias, problemas estéticos y maloclusiones; sin embargo, se puede afirmar que esta quizá puede afectar seriamente la calidad de vida de los pacientes a pesar de no ser fatal, por lo que el conocimiento de los genes causantes de la hipodoncia dental es de suma importancia. Los genes MSX1 Y PAX9 son genes que codifican para factores de transcripción que se expresan en el ectomesénquima. Ambos genes son indispensables para el desarrollo craneofacial y dental, por lo que se puede afirmar que dichas mutaciones son la causa de hipodoncia en ciertos dientes específicos. La ausencia dental puede o no ocurrir en colaboración con ciertos síndromes o bien estar aislada, es decir, que la hipodoncia sea la condición primaria. Dichas mutaciones en estos mismos genes también son responsables de causar labio y paladar hendido no sindrómico, por lo que el conocimiento sobre la etiología de hipodoncia nos lleva a un control multidisciplinario en cuanto al tratamiento. Las mutaciones en los genes MSX1, PAX9, AXIN2, TGFa están relacionadas con anomalías más graves; tal es el caso de padecer cáncer ovárico y colorrectal, por consiguiente, la hipodoncia tiene el potencial de convertirse en un marcador para detectar el desarrollo de futuro cáncer. Sí se logra entender la base genética de las enfermedades, se podrán desarrollar mejores diagnósticos y tratamientos estratégicos basados en la etiología y patogenia de dicha afección. Aunque la prevalencia de hipodoncia dental es relativamente baja, es necesario destacar la importancia del registro de casos por parte de los cirujanos dentistas para el desarrollo de futuras investigaciones, ya que los registros en cuanto a las investigaciones de estos genes no son muy amplios y aunque no se sabe mucho sobre este tema, es importante que se tenga una visión más amplia sobre los trastornos dentales que pueden ser ocasionado por mutaciones genéticas.

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